SWB 02/2004

BAYERS GLUCOBAY-TEST

Schlamperei, Manipulation, Irreführung

Arzneimittel-Tests sind mitnichten wissenschaftlich objektiv. Sie bieten ein weites Feld von Manipulationsmöglichkeiten. Im Falles des Diabetikums GLUCOBAY (Wirkstoff: Acarbose) hat BAYER sie weitlich genutzt.

Von der Redaktion des arzneimittel-telegramms

Ein Jahr nach Erstpublikation der STOP-NIDDM*-Studie mit Acarbose (GLUCOBAY) im Lancet1 (arzneimittel-telegramm 2002; 33: 72-3) erscheint nun die vom Studiensponsor BAYER bereits vorab beworbene Auswertung zu kardiovaskulären Erkrankungen (a-t 2003; 34: 38) im Journal of the American Medical Association (JAMA).2 Vermittelt über eine Senkung der postprandialen Glykämie (erhöhter Blutzucker nach den Mahlzeiten, Anm. SWB) soll Acarbose danach das Bluthochdruckrisiko sowie das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen (Herz/Kreislauf-Erkrankungen, Anm. SWB) vermindern.2

714 PatientInnen mit eingeschränkter Glukosetoleranz (erhöhter Blutzucker, Anm. SWB) nehmen durchschnittlich 3,3 Jahre lang Acarbose ein, 715 Plazebo. Primärer Endpunkt ist die Rate der Diabetes-Diagnosen aufgrund des Blutzuckeranstiegs nach oralem Glukosetoleranztest. 61 PatientInnen werden von der Analyse ausgeschlossen, angeblich, weil ihre Daten unvollständig sind oder weil sie keine gestörte Glukosetoleranz haben, sodass in der Acarbosegruppe 682, in der Plazebogruppe 686 PatientInnen ausgewertet werden ("modifizierte Population"). 211 (31 Prozent) Acarbose-AnwenderInnen brechen die Behandlung meist aufgrund von Nebenwirkungen ab, in der Plazebogruppe 130 (19 Prozent).1,2 Die angestrebten "blinden" Studien-Bedingungen werden vermutlich aufgrund der Nebenwirkungen nicht erreicht: 79 Prozent der PatientInnen der Acarbose-Gruppe und 69 Prozent der ÄrztInnen ordnen die Acarbosetherapie korrekt zu.2 Der primäre Endpunkt nimmt unter Acarbose von 42 Prozent auf 32 Prozent ab. Nach Absetzen hält der Effekt jedoch nicht an: In einer dreimonatigen Plazebo-Run-out-Phase zu Studien-Ende übersteigt die Zahl der Diabetesdiagnosen in der ursprünglichen Acarbose-Gruppe die der Vergleichsgruppe (15,4 Prozent vs. 10,6 Prozent).1 Unter Acarbose versterben sechs PatientInnen, unter Plazebo drei,1 davon drei (Acarbose) bzw. einer (Plazebo) aus nicht kardiovaskulären Ursachen.

Laut vorab publiziertem Studiendesign werden kardiovaskuläre Ereignisse zwar erfasst, definiert sind jedoch nur Herzinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis und Herzinsuffizienz,3 und auch diese nur unzureichend. Im Laufe oder nach Abschluss der Studie werden ohne Angabe von Gründen "Angina", "Revaskularisationen" und "periphere arterielle Erkrankungen" ergänzt.2 Ob es sich bei den kardiovaskulären Ereignissen tatsächlich um sekundäre Endpunkte der Studie handelt, geht aus keiner Publikation klar hervor. Wenn überhaupt, bilden sie aber ein Auswertungskriterium unter einer Vielzahl sekundärer Tests.3

In der "modifizierten Gruppe" treten kardiovaskuläre Ereignisse bei 15 PatientInnen unter Acarbose und bei 32 unter Plazebo auf.2 Der Unterschied erreicht mit p = 0,032 nicht die bei multiplem Testen notwendige statistische Signifikanz von <0,01. Bei der Präsentation der STOP-NIDDM-Daten auf dem Europäischen Diabeteskongress in Budapest 2002 betrug der p-Wert für diesen Unterschied noch 0,054 und erreichte damit nicht einmal das 5-prozentige Signifikanzniveau.

Auf einer Internetseite der Firma BAYER sind Daten aus der Sicherheitsanalyse der Studie einsehbar, in die alle 1429 PatientInnen eingehen.5 Danach erleiden während und bis zu sieben Tage nach Einnahme von Acarbose 33 PatientInnen ein kardiovaskuläres Ereignis, unter Plazebo betrifft dies 39 PatientInnen. Einen vollständigen Überblick bieten auch diese Zahlen nicht. Um welche Ereignisse es sich im Einzelnen handelt, lässt sich zudem insbesondere für die Acarbose-Gruppe nicht hinreichend nachvollziehen. Im Unterschied zu den Daten aus der "modifizierten Population" ist hier aber in der Acarbosegruppe bei zwei statt einem Patienten ein Myokardinfarkt dokumentiert und bei sechs statt fünf PatientInnen Angina. Die im JAMA präsentierte Auswertung basiert demnach auf einer nachträglichen Auswahl von PatientInnen und bleibt daher ohne Aussagekraft.

Darüber hinaus enthalten die STOP-NIDDM-Publikationen eine Fülle weiterer "Modifikationen", Unvollständigkeiten, Inkonsistenzen und Unkorrektheiten. In der "modifizierten Studiengruppe" soll Bluthochdruck unter Acarbose mit 11 Prozent versus 17 Prozent signifikant seltener neu aufgetreten sein. Allerdings ist nicht klar, wie viele PatientInnen bereits bei Studienbeginn eine Hypertonie haben: laut Lancet-Publikation sind es 46 Prozent1, laut JAMA 51 Prozent.2 Das Ergebnis ist daher nicht beurteilbar.

Vorab publiziertes Studien-Design und Ergebnis-Publikationen widersprechen sich in den Angaben zur Zahl der ausgewählten PatientInnen und zum Bestimmungszeitraum.1-3 Während in der Lancet-Veröffentlichung1 acht Teilnehmer der Acarbose- und neun der Plazebogruppe die Einschluss-Kriterien nicht erfüllen, ist es im JAMA genau umgekehrt. Fehlende Sorgfalt? Offensichtlich nicht, denn gleichzeitig ändert sich entsprechend die Zahl der ProbandInnen, für die angeblich keine auswertbaren Daten vorliegen - also eher "kreative Buchführung"? Widersprüchliche Angaben finden sich auch zur vorab geplanten Dauer der Nachbeobachtung.1,2,5,6

Die mittlere Gewichtsreduktion in der Acarbose-Gruppe, die wegen der hohen Rate Acarbose-bedingter gastrointestinaler Beschwerden nicht verwundert, wird zunächst mit 0,5 kg,1 später mit 1,15 kg2 angegeben. Die in STOP-NIDDM gewählte Diät-Beratung zur Gewichtsreduktion ist dagegen offensichtlich unwirksam: Entgegen bisherigen Studienerfahrungen, nach denen sich das Körpergewicht durch diese Intervention um mehrere Kilogramm senken lässt, steigt es in der Plazebogruppe trotz Beratung leicht an.2  

Suboptimal und nicht dem Standard entsprechend ist auch die in STOP-NIDDM vorgegebene Therapie zur Blutdruck-Senkung mit Kalziumantagonisten als erste Wahl, bei Bedarf in Kombination mit Alphablockern und ACE-Hemmern sowie Vermeidung von Diuretika und Betablockern. Kalziumantagonisten, Alphablocker und ACE-Hemmer sind der Hochdrucktherapie mit Diuretika und Betablockern hinsichtlich kardiovaskulärer Folgeerkrankungen unterlegen.7-9

Wie schon in der Lancet-Publikation wird auch im JAMA die Rolle des Sponsors bei der Planung, Durchführung und Auswertung der Studie verschleiert. In beiden Arbeiten betonen die Autoren, dass BAYER als Sponsor keine (direkte)2 Rolle bei der Erstellung des Studien-Designs, der Daten-Analyse und Daten-Interpretation hatte.1,2 Dies trifft nicht zu. Das Studien-Design wurde von der STOP-NIDDM Trial Research Group erstellt, an der zwei Mitarbeiter von BAYER beteiligt waren.3 In der ursprünglichen Liste der Gruppenmitglieder tauchen diese Mitarbeiter auf,3 in den beiden Ergebnis-Publikationen wurden sie jedoch gestrichen.1,2 Von den 11 Mitgliedern des Steering Committee, das unter anderem alle wesentlichen Studien-Daten erhielt, sind fünf Mitarbeiter von BAYER.3 Im Lancet geben die STOP-NIDDM-Autoren keine Interessenkonflikte an.1 Im JAMA deklarieren drei Autoren, von BAYER Honorare und Forschungsgelder erhalten zu haben.2 Trotz regelmäßiger Vorträge auf BAYER-Veranstaltungen verschweigt Hanefeld auch hier2 (vgl. a-t 2002; 33: 72-3) seine finanziellen Verbindungen zu BAYER.

Fazit: Ein Nutzen von Acarbose (GLUCOBAY) zur Senkung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen bei PatientInnen mit erhöhtem Blutzucker ist nicht belegt. Der jetzt publizierte angebliche Nutzen-Nachweis durch die STOP-NIDDM-Studie beruht auf Daten-Manipulation zu Gunsten von Acarbose.

Die behauptete Senkung des Hypertonie-Risikos durch Acarbose lässt sich wegen eklatanter Differenzen in den Ausgangsdaten zum Bluthochdruck nicht beurteilen.

Die Publikationen der STOP-NIDDM-Studie enthalten eine Fülle weiterer grober Ungereimtheiten, die nicht nur Zweifel an der Seriosität, sondern auch Verdacht auf gezielte Eingriffe aufkommen lassen.

Wir sehen keine Indikation für Acarbose, weder bei Diabetes- PatientInnen noch bei PatientInnen mit gestörter Glukose-Toleranz. Manipulierte Studien wie STOP-NIDDM oder CLASS** und VIGOR**, die Endpunktstudien mit den Cox-2-Hemmern Celecoxib (CELEBREX) und Rofecoxib (VIOXX; a-t 2001; 32: 87-8), stützen die Forderung, dass die Prüfung des klinischen Nutzens von Arzneimitteln nicht in den Händen der Hersteller liegen darf.

1 CHIASSON, J.L. et al. : Lancet 2002; 359: 2072-7
2 CHIASSON, J.L. et al. : JAMA 2003; 290: 486-94
3 CHIASSON, J.L. et al. : Diabetes Care 1998; 21: 1720-5
4 CHIASSON, J.L. et al. : Diabetologia 2002; 45 (Suppl. 2): A104
5
http://www.stop-niddm.com ; zu finden unter sitemap  slides  complete slideshow  slide 48 "Serious Treatment-Emergent Adverse Events"; Zugriff: 6. August 2003
6 "STOP NIDDM", Beilage Dtsch. Med. Wschr. 1997; 122 (Heft 38): 1-4
7 PAHOR, M. et al. : Lancet 2000; 356: 1949-54
8 ALLHAT Officers and Coordinators: JAMA 2002; 288: 2981-97
9 ALLHAT Officers and Coordinators: JAMA 2000; 283: 1967-75

*STOP-NIDDM = Study TO Prevent Non-insulin-dependent diabetes mellitus
**CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study
VIGOR = VIOXX Gastrointestinal Outcome Research

Abdruck mit freundlicher Genehmigung des arzneimittel-telegramms