Einstieg ins Gentherapie-Geschäft
Ende Oktober 2020 erwarb der Leverkusener Multi die US-amerikanische Firma ASKBIO und steigt damit in das derzeit profitträchtigste Segment des Pharma Marktes ein: die Gentherapie. Die Risiken und Nebenwirkungen dieser Methode ignoriert er dabei geflissentlich.
Von Jan Pehrke
Als teuerste Arznei der Welt machte vor einiger Zeit ZOLGENSMA Schlagzeilen. Die einmalig durchzuführende Gentherapie mit dem Präparat schlägt mit 2,1 Millionen Dollar zu Buche. Zur Anwendung kommt sie bei einer seltenen, zumeist schon im frühen Lebensalter diagnostizierten Erbkrankheit: der spinalen Muskel-Atrophie. Durch einen Defekt des SMN1-Gens produziert der Körper der Kinder nicht genug Nervenzellen zur Steuerung der Muskelzellen, was zu Muskelschwäche bis hin zu Lähmungserscheinungen führt und sich als lebensbedrohlich erweisen kann. ZOLGENSMA bietet hier nun eine Lösung an, nach deren Muster auch die meisten anderen Gentherapien funktionieren: Das Präparat schleust ein gesundes Gen in den Körper ein und nutzt dafür Viren als Transportmittel zum Ziel-Ort.
Den Zugriff auf den Millionen-Seller sicherte sich NOVARTIS. 2018 kaufte der Schweizer Pharma-Riese das US-amerikanische Biotech-Unternehmen AVEXIS und damit die Rechte an der Vermarktung von ZOLGENSMA. Auf solche Coups spekulieren auch die Mitbewerber. Darum tut sich in dem Segment zurzeit viel. Im letzten Jahr erstand ROCHE für 4,3 Milliarden Dollar SPARK und der japanische Konzern ASTELLAS die US-Gesellschaft AUDENTES THERAPEUTICS für drei Milliarden Dollar.
Da wollte BAYER nicht nachstehen. Ende Oktober 2020 erwarb der Global Player die US-Firma ASKLEPIOS BIOPHARMACEUTICAL (ASKBIO), die AVEXIS einst die Basis-Technologie für ZOLGENSMA geliefert hatte. Zwei Milliarden Euro zahlt der Konzern sofort, weitere zwei Milliarden stellt er bei erfolgreichen Arznei-Kreationen in Aussicht. Als potenzielle Kandidaten dafür gelten bei ASKBIO Pharmazeutika gegen Parkinson, Herz-Insuffizienz und die Stoffwechsel-Erkrankung Morbus Pompe, welche zurzeit die klinische Entwicklung durchlaufen. An anderen arbeitet das Unternehmen nicht selbst weiter. Aber die Verträge, die es mit anderen Firmen abgeschlossen hat, garantieren Lizenz-Einnahmen, sollten die Pharmazeutika Marktreife erlangen. Überdies gehen durch den Deal 500 Patente in den Besitz des Leverkusener Multis über. Auch eine Tochtergesellschaft, die für externe Auftraggeber Viren zu Gen-Fähren präpariert, gehört zum Paket. „Als einem aufstrebenden Unternehmen auf dem Gebiet der Gentherapien werden uns die Expertise und das Portfolio von ASKBIO bei der Etablierung hochinnovativer Behandlungsoptionen für Patienten unterstützen und unser Portfolio stärken“, erklärte BAYERs Pharma-Chef Stefan Oelrich.
Mit dem Zukauf des Genmedizin-Betriebes, der innerhalb des Konzerns seine Eigenständigkeit behalten soll, will BAYER jetzt NOVARTIS & Co. Paroli auf einem Feld bieten, auf dem der Neuen Zürcher Zeitung zufolge ein „starker Konkurrenzdruck“ herrscht. Bei der Viren-Herstellung macht das Blatt sogar schon gewisse Überkapazitäten aus.
Viele Gefahren
Allzu lange währt der Boom noch nicht. Immer wieder gab es nämlich skandal-trächtige Zwischenfälle während der Erprobungen. 1999 machte der Tod Jesse Gelsingers bei einer Gentherapie-Studie weltweit Schlagzeilen. Der 18-Jährige litt an einer seltenen Stoffwechsel-Krankheit, und die Mediziner wollten in seine Leber ein Enzym einschleusen, das diese Gesundheitsstörung behob. Aber die Milliarden als Gen-Fähren benutzten Adeno-Erkältungsviren infizierten nicht nur wie vorgesehen die Leber-Zellen, sondern griffen auch Abwehr-Zellen an. Diesem Ansturm zeigte sich das Immunsystem des Jungen nicht gewachsen; es kam zu einem multiplen Organ-Versagen.
BAYER musste ebenfalls bereits Versuche wegen des Gefährdungspotenzials der Therapeutika einstellen. 2001 stoppte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde eine in Kooperation mit AVIGEN gestartete Testreihe zur Entwicklung eines Bluter-Präparats. Es hatten sich Adeno-Viren in der Samenflüssigkeit eines Probanden gefunden, was die Gefahr von Erbgut-Schädigungen bei den Nachkommen des Mannes heraufbeschwor.
Ein Jahr später diagnostizieren die MedizinerInnen bei einem der zehn Kinder, die in Frankreich an einem vom Mediziner Alain Fischer durchgeführten Gentherapie-Test zur Behandlung ihrer Immunschwäche-Krankheit X-SCID teilgenommen haben, Leukämie. 2003 tritt ein zweiter Fall auf, 2005 ein dritter. US-amerikanische WissenschaftlerInnen kommen später zu dem Schluss, dass dieses Mal nicht die Transport-Viren, sondern das eingeschmuggelte Gen selber den Krebs bei den drei jungen ProbandInnen ausgelöst hat.
Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA reagierte schließlich und empfahl Gentherapie-Versuche auf bislang unheilbare Krankheiten zu beschränken. Das alles bremste die Euphorie merklich. Aber die ForscherInnen gaben nicht auf. So bauten sie statt auf Adeno-Viren vermehrt auf bloß noch adeno-assoziierte Viren (AAV), wie sie auch ASKBIO nutzt. „Pionierleistungen“ auf diesem Gebiet bescheinigt BAYER-Chef Werner Baumann seinem Neuerwerb stolz. Die Adeno-Viren 2.0. können keine Krankheiten übertragen, und ihre einzelnen Varianten bevorzugen jeweils bestimmte Zell-Typen, weshalb sich die AAV besser steuern lassen. Zudem ist die Krebs-Gefahr herabgesetzt, weil dieser Viren-Typ nur selten auf eine unspezifische Art Eingang in das Erbgut der Ziel-Zelle findet.
Trotz alledem bleibt das Risiko-Potenzial von Gentherapien hoch. Mitte Oktober 2020 meldete LYSOGENE den Tod einer Fünfjährigen, die gemeinsam mit 19 weiteren ProbandInnen an einer Arznei-Prüfung mit dem Gentherapie-Präparat LYS-SAF302 teilgenommen hatte. Das Mädchen litt an der Erbkrankheit Mucopolysaccharidose. Aufgrund eines defekten SGSH-Gens produzierte ihr Körper ein Enzym, das in den Zellen bestimmte Stoffe abbaut, nicht in ausreichendem Maße, so dass es zu Ablagerungen kam, die den zellulären Stoffwechsel störten. Die Prozedur aber, dieses Gen mittels adeno-assoziierter Viren durch ein funktionstüchtiges zu ersetzen, vertrug die Patientin nicht. Sie verstarb einige Monate nach der Gabe des Pharmazeutikums. Genauere Angaben zu den Umständen ihres Todes blieb das französische Unternehmen bisher schuldig. Erste Alarmzeichen in Sachen „LYS-SAF302“ gab es bereits vorher. Im Juni musste LYSOGENE die Studie einmal kurzzeitig unterbrechen, da die FDA Sicherheitsbedenken geltend gemacht hatte.
AUDENTES hatte im August 2020 über den dritten Todesfall bei einer Versuchsreihe mit Kindern informiert, die aufgrund eines defekten MTM1-Gens an der neuromuskulären Erkrankung „Myotubuläre Myopathie“ (XLMTM) leiden. Erste Tests mit adeno-assoziierten Viren, die eine korrekte Version des Gens in die Muskelzellen einbrachten, verliefen vielversprechend. Daraufhin hob AUDENTES die Dosis an und schraubte sie auf eine bisher bei solchen Erprobungen nur selten erreichte Höhe. Drei der 17 Probanden vertrugen die Injektion nicht und entwickelten eine Sepsis. Ihr Immunsystem identifizierte die AAV als fremde Eindringlinge und mobilisierte alle Abwehrkräfte. Dabei konnte es nicht mehr zwischen Freund und Feind unterscheiden und zerstörte so den ganzen Organismus.
Bei der Gentherapie-Studie „IGNITE DMD“ von SOLID BIO zur Behandlung der Muskel-Erkrankung Duchenne-Muskeldy-strophie (DMD) ereignete sich im November 2019 nach einer Dosis-Erhöhung ebenfalls ein Zwischenfall. Ein Patient reagierte darauf mit Nieren-Störungen. Daraufhin stoppte die FDA den Versuch und hob das Moratorium erst elf Monate später unter der Bedingung, weniger AAV zu verwenden, wieder auf. Das war bereits die zweite Intervention der Gesundheitsbehörde bei SGT-001. Die erste Pause musste SOLID BIO schon im März 2019 einlegen, weil bei einem Probanden Funktionsstörungen der Niere auftraten – schon die vorklinische Phase von IGNITE DMD hatte Hinweise auf eine solche Nebenwirkung erbracht.
Einer, der es wissen muss, beobachtet diese Entwicklung bereits seit längerer Zeit mit Sorge. Jim Wilson, der die für Jesse Gelsinger so fatale Gentherapie-Studie geleitet hatte, mahnte schon vor zwei Jahren mit Verweis auf die Erkenntnisse aus zwei neuen Studien: „Bei jedem biologischen Produkt stellen sich ab einer bestimmten Dosis toxische Effekte ein.“
Und selbst bei ZOLGENSMA hapert es nun. Bei immer mehr PatientInnen scheint die einmalige Gabe nicht zu reichen, weshalb einige MedizinerInnen sich zu einer Begleit-Behandlung mit anderen Pharmazeutika entschlossen haben. Auch die Bemühungen von NOVARTIS, das Anwendungsgebiet des Präparates auf Kinder bis zu fünf Jahren auszuweiten, zeigen bisher kein Erfolg. Nachdem präklinische Tests den Verdacht auf Rückenmarksentzündungen und Nervenzellen-Schäden geschürt hatten, stoppte die FDA Ende Oktober 2020 den Studien-Arm mit denjenigen ProbandInnen, die hochdosiertes ZOLGENSMA verabreicht bekamen. Gleiches tat die Behörde schon Ende 2019, und im September 2020 mahnte sie neue Untersuchungen an. Zudem deckte die Einrichtung bei den Tier-Versuchen, die NOVARTIS zur Zulassung des Medikamentes eingereicht hatte, Daten-Manipulationen auf. Sie entschied sich zwar, das Mittel trotzdem auf dem Markt zu lassen, behielt sich aber zivil- oder strafrechtliche Schritte vor.
Unsichere Aussichten
Ob der BAYER-Konzern also mit ASKBIO mehr Freude haben wird als mit MONSANTO, bleibt dahingestellt, zumal die Herstellung von Gentherapeutika einen hohen Produktionsaufwand erfordert. Ein Finanz-Analyst der Bank MORGAN STANLEY äußerte schon erste Zweifel. Seiner Ansicht nach zahlte der Leverkusener Multi einen zu hohen Preis für die US-Firma, da von ihr in den nächsten Jahren kein nennenswerter Beitrag zum Unternehmensumsatz zu erwarten sei.
Einen eigenen Forschungsbereich „Gentherapie“ aufzubauen, hätte den Konzern aber noch mehr Geld gekostet, sagte Pharma-Boss Stefan Oelrich in einem Interview mit der Wirtschaftswoche. „Es wäre zu kosten-intensiv geworden und hätte auch zu lange gedauert. Mir ist es wichtig, dass BAYER in diesem wichtigen Zukunftsfeld der Medizin zeitnah vertreten ist“, so Oelrich.
Tatsächlich baut die Aktien-Gesellschaft auch sonst kaum noch auf die heimischen Labore. Mit dem Anfang 2018 gestarteten Rationalisierungsprogramm „Super Bowl“, das die Groß-InvestorInnen ihm abverlangt hatten, um die mit der MONSANTO-Übernahme verbundene Schuldenlast stemmen zu können, bereitete der Global Player auch einen Strategie-Wechsel im Arznei-Sektor vor. Und als der Agro-Riese im Zuge des Aktienkurs-Einbruchs nach dem ersten Schadensersatz-Urteil in Sachen „Glyphosat“ Ende 2018 den von BLACKROCK & Co. eingeforderten Kahlschlag verkündete und die Vernichtung von 12.000 Arbeitsplätzen annoncierte, setzte er deshalb nicht zuletzt bei der Pharma-Forschung an. Hier sah der Vorstandsvorsitzende die Streichung von 900 Jobs vor. Stattdessen wolle BAYER „eine verstärkte Ausrichtung auch auf externe Innovationen“ vornehmen, erklärte Baumann damals.
Und das tat der Konzern dann auch. Im letzten Jahr band er den Zelltherapie-Spezialisten BLUEROCK ganz an sich. Am 2. Dezember 2020 verschmolz der Leverkusener Multi ihn mit ASKBIO „zu einer neuen Plattform für Zell- und Gentherapie (C & GT)“, die bald Zuwachs erhielt. Am 7. Dezember gab er nämlich die Zusammenarbeit mit dem US-Unternehmen ATARA BIOTHERAPEUTICS bekannt, das Krebstherapien auf der Basis von CAR-T-Zellen entwickelt. Zudem kaufte die Aktien-Gesellschaft die britische Biotech-Firma KANDY, die an einem ohne Hormone auskommenden Mittel gegen Wechseljahres-Beschwerden arbeitet. Dazu kommen noch mehrere Kooperationsabkommen.
Allzu große Sprünge darf BAYER aber nach der dem 66 Milliarden Dollar schweren MONSANTO-Deal nicht machen. „Die Mittel sind beschränkt. Daher versuchen wir, spannende Medikamenten-Entwicklungen in frühen Phasen zu finden, die weniger kosten und ein höheres Wertsteigerungspotenzial besitzen“, so Oelrich. Diese Pharmazeutika besitzen allerdings auch ein höheres Risiko, die in sie gesetzten Profit-Erwartungen nicht zu erfüllen, weil sie es nicht bis zum fertigen Produkt schaffen. Dabei steht der Leverkusener Multi unter Zugzwang. Der Konzern muss liefern, sieht er sich im Pillen-Sektor doch mit dem baldigen Auslaufen der Patente für die umsatzträchtigsten Mittel konfrontiert, ohne Ersatz aus den eigenen Labors parat zu haben.
