10. Juli 2013
neuer Gerinnungshemmer Xarelto
Akutes Koronarsyndrom: arznei-telegramm rät von Verordnung ab
Die unabhängige Fachzeitschrift arznei-telegramm rät in ihrer aktuellen Ausgabe von einer Verordnung des Gerinnungshemmers Xarelto (Wirkstoff Rivaroxaban) bei akutem Koronarsyndrom (ACS) ab. Nach Auswertung der vorliegenden Studien hätte das Präparat „allenfalls einen marginalen Nutzen“. Gleichzeitig werde das Blutungsrisiko mehr als verdoppelt.
Die Europäische Aufsichtsbehörde (EMA) hat Xarelto im Mai zur Behandlung von ACS-Patienten zugelassen. Die US-Aufsichtsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hingegen hatte im vergangenen Jahr schwerwiegende Mängel der von der Firma BAYER vorgelegten Daten festgestellt und bereits zweimal eine Zulassung verweigert. Nach Aussage des arznei-telegramms hätte auch die EMA keine Zulassung für die Behandlung akuter Koronarsyndrome erteilen dürfen, wenn sie ihren eigenen Empfehlungen gefolgt wäre.
Die FDA äußerte zahlreiche Kritikpunkte an der von BAYER finanzierten Studie namens ATLAS ACS: Unvollständigkeit und mangelnde Qualität der Primärdaten; fehlende Bestätigung der Ergebnisse durch andere Studiendaten; divergente Effekte verschiedener Dosierungen auf Herzinfarktrate und Gesamtmortalität; zu geringes Signifikanzniveau.
Die ATLAS ACS war die einzige Studie, die eine (und auch nur sehr geringfügige) Verbesserung der Überlebensrate von ACS-Patienten festgestellt hatte. Einzel-Studien werden jedoch für eine Zulassung in der Regel nur dann verwendet, wenn die vorliegenden Daten von hoher Güte sind. Dies war im vorliegenden Fall in keiner Weise gegeben: das Unternehmen musste gegenüber der FDA einräumen, dass bei über 10% der Patienten das Follow-Up unvollständig war und nicht einmal der Vitalstatus am Studienende bekannt ist. Die Rate fehlender Daten ist damit deutlich höher als die Differenz der Ereignisrate zwischen Xarelto und Plazebo. Zudem ergab eine stichprobenartige Überprüfung der Primärdaten, dass mehrere Todesfälle unter Xarelto nicht erfasst wurden. Darüber hinaus wurden die Daten von drei indischen Zentren – mit ungünstigen Ergebnissen für Xarelto – ohne Begründung von der Analyse ausgeschlossen.
Hinzu kommt, dass das Ergebnis durch Ausschluss unerwünschter Daten - offenbar bewusst - verzerrt wurde: in der von BAYER vorgelegten Studie werden Patienten bei vorzeitigem Studienabbruch nur bis 30 Tage nach Studienbehandlung beobachtet. Da Studienabbrüche aufgrund von Blutungen unter Xarelto häufiger sind als unter Plazebo und da kardiovaskuläre Ereignisse verstärkt nach Blutungen auftreten, führt die Analyse zu einer Überschätzung der angeblich positiven Wirkung.
Das arznei-telegramm kommt zu dem Schluss: „Wie die Zulassungsentscheidung durch die EMA (Europäische Medikamentenaufsicht) zustande kommen konnte, bleibt unklar. Im europäischen Beurteilungsbericht EPAR werden die Bedenken völlig unzureichend berücksichtigt. Nach eigenen Empfehlungen der EMA sollten Zulassungen auf Basis einer Einzelstudie nur dann erfolgen, wenn diese gewisse Minimalanforderungen erfüllt. (…) Bei neuen Behandlungsprinzipien und vorherigen Negativstudien im Therapiegebiet werden explizit mehrere Studien empfohlen. Diesen Anforderungen genügt die ATLAS ACS-Studie in unseren Augen nicht.“ Nach derzeitigem Kenntnisstand sei von einer Verordnung nach Akutem Koronarsyndrom abzuraten.
Schon bei den Genehmigungsprozessen zu den Indikationen „Thrombose-Prophylaxe nach dem Einsetzen künstlicher Hüft- oder Kniegelenke“ und „Schlaganfall- und Embolie-Prophylaxe bei PatientInnen mit Vorhofflimmern“ hatte es in den Vereinigten Staaten Probleme gegeben. Die Aufsichtsbehörden warfen dem Konzern unter anderem vor, die Proband/innen, die in der Vergleichsgruppe das Präparat Warfarin einnahmen (verwandt mit Marcumar), nicht richtig mit dem Medikament eingestellt zu haben.
Wie berechtigt diese Skepsis ist, zeigen die Daten des „Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte“ (BfArM), die die Coordination gegen BAYER-Gefahren auf Anfrage erhielt: die Behörde registrierte demnach allein im vorigen Jahr 58 Meldungen über „tödliche Verläufe“ nach der Einnahme von Xarelto und 750 über schwere Nebenwirkungen wie Blutungen.